Análisis de formas de dosificación y componentes del producto farmacológico de 14 ADC enumerados

En Junio de 2022, se han aprobado en todo el mundo un total de 14 conjugados anticuerpo-fármaco (ADC).

Generalmente, los componentes de cualquier ADC incluyen:

① ADC (ingrediente activo); ② lioprotector y excipiente (azúcar o poliol); tampón de ③ pH (como histidina, Tris); ④ tensioactivo (como Tween 80, Tween 20).

Todos los 14 ADC enumerados son formulaciones en polvo liofilizadas. La información básica y el uso de protectores liofilizados en el producto farmacológico se muestran en la siguiente tabla:

Ventajas de las formas de dosificación liofilizadas

Los ingredientes activos de los fármacos biológicos son macromoléculas biológicas (como proteínas de anticuerpos, enzimas, ARNm, etc.), que son fáciles de degradar y desnaturalizar. Las condiciones requeridas para mantener las propiedades físicas y químicas y la actividad de los fármacos biológicos son mucho más altas que las de los fármacos químicos de molécula pequeña. La mayoría de los fármacos biológicos líquidos son inestables a temperatura ambiente y pueden sufrir varias reacciones fisicoquímicas, que incluyen hidrólisis, reticulación, agregación, desamidación y disulfuro, que afectan sus actividades biológicas.

Las principales ventajas de cambiar las formas de dosificación líquidas en formas de dosificación en polvo liofilizadas por la tecnología de liofilización son las siguientes:

① Se mejora la estabilidad a largo plazo del producto del medicamento;

② Las propiedades físicas y químicas y la actividad biológica del producto del medicamento se conservan efectivamente;

③ El peso del producto terminado se reduce en más de 90%, lo que reduce los requisitos de almacenamiento y transporte y mejora la accesibilidad.

La tecnología de liofilización ha sido ampliamente utilizada en fármacos biológicos. En Febrero de 2021, La FDA ha aprobado más de 125 medicamentos con anticuerpos desde que se comercializó el primer anticuerpo monoclonal (Orthclon) en 1986.De todos 136 productos farmacéuticos, 36 eran formulaciones en polvo liofilizadas, lo que representa más de 25%.

Los ADC están compuestos de fármacos de molécula pequeña con anticuerpos (agente de acoplamiento) y sus estructuras son más complejas que los fármacos de anticuerpos tradicionales, lo que requiere una mayor estabilidad a largo plazo del producto fármaco. En vista de esto, las formas de dosificación liofilizadas tienen más ventajas sobre las formas de dosificación líquidas.

Selección de lioprotectores

Hay varias tensiones en el proceso de liofilización, que incluyen principalmente estrés a bajas temperaturas, estrés por congelación, estrés por secado, etc. Los fármacos biológicos tienen el riesgo de inactivación de macromoléculas biológicas como las proteínas durante la congelación o la liofilización, por lo que es necesario agregar protectores para mejorar la estabilidad.

Los protectores liofilizados juegan principalmente los siguientes roles:

① Proporcionar protección para el producto del medicamento durante todo el proceso de liofilización (dividido en proceso de congelación y proceso de secado);

② Inhibir la desnaturalización/degradación/inactivación de biomacromoléculas en los productos terminados durante el período de almacenamiento.

Los carbohidratos son los lioprotectores y excipientes más comúnmente utilizados en los fármacos proteicos liofilizados, Y sus estructuras con muchos grupos hidroxilo pueden proporcionar estabilización al reemplazar los enlaces de hidrógeno entre proteínas y agua. Además, la mayoría de los carbohidratos no cristalizan en condiciones normales de liofilización, lo que da como resultado que los productos proteicos liofilizados pueden reconstituirse más rápidamente.

Cabe señalar que los azúcares reductores (e.g., lactosa, maltosa, etc.) no se utilizan típicamente para congelar y secar porque desnaturalizan e inactivan la proteína al reaccionar con la proteína a través de una reacción de Maillard.

Para los fármacos biológicos liofilizados, La sacarosa y La trehalosa son los protectores de carbohidratos más utilizados.La sacarosa se ha utilizado ampliamente en fármacos proteicos, yTrehalose en ventaSe considera un lioprotector superior que la sacarosa porque tiene una transición vítrea más alta TEmperatura. La trehalosa tiene otras ventajas, como baja higroscopicidad y alta viscosidad. La alta viscosidad de la sacarosa y La trehalosa también reduce la velocidad de desnaturalización de las proteínas durante el secado a temperaturas superiores a la temperatura de transición vítrea, aumentando así la eficiencia de liofilización.

De los 14 ADC enumerados, 9 usaron sacarosa y 5 usaron trehalosa. De los 36 fármacos de anticuerpos en polvo liofilizados comercializados, la sacarosa se utilizó en 23 productos y la trehalosa (uno de los cuales era trehalosa sorbitol) en 11 como protector liofilizado.

Además, tanto la sacarosa como el manitol se utilizan en dos ADC. Los polioles pueden estabilizar las proteínas a través de sus grupos hidroxilo y actuar como crioprotectores y lioprotectores. Sin embargo, los polioles se usan mucho menos en fármacos biológicos liofilizados que en azúcares porque tienen desventajas, como una capacidad de unión más débil a las proteínas, un colapso fácil de la torta debido a la congelación en forma amorfa. y posible ruptura del vial durante la liofilización debido a recristalización.

Basándose en el análisis anterior, se prefieren sacarosa y trehalosa como protectores liofilizados para ADCs, fármacos de anticuerpos y otros productos biológicos liofilizados. Si el efecto de liofilización del protector de carbohidratos solo es ineficaz, se puede probar la combinación de carbohidrato y poliol.

Cómo filtrar el tipo y determinar la cantidad de protectores

Cuando se examinan formulaciones liofilizadas y se prueban diferentes azúcares y Polioles, hay muchas combinaciones y tipos. Generalmente, 10% trehalosa, 9% sacarosa y 5% sorbitol se pueden tomar como fórmula básica preliminar, y si se van a combinar, las cantidades de los dos se reducen a la mitad. Después de permanecer a 4 °C, 25 °C y 40 °C durante 14 días, la claridad, la concentración de BCA, la pureza por SEC-HPLC, se observó macroscópicamente estabilidad térmica por DSC y contenido de pico ácido-base por CIEF.

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