Moderna fue sede recientemente de su quinto evento anual del Día DE LA Ciencia y La Tecnología. En el informe, la compañía presentó avances recientes en la entrega y estabilidad de terapias mejoradas de ARNm.
El ARNm en sí es inestable, por lo que mejorar la estabilidad del ARNm tiene una importancia muy práctica para extender el tiempo de almacenamiento y la vida útil de los medicamentos.
Los investigadores de Moderna encontraron en su estudio que el nitrógeno de la amina terciaria, un lípido ionizable enNanopartículas LNPFormulaciones, pueden reaccionar químicamente con ARNm para formar aductos.
Este aducto hace que el ARNm no se traduzca, reduciendo así la expresión de proteínas codificadas por mrNA.
Dado que este componente está presente en una variedad de formulaciones de LNP que contienen lípidos ionizables, este mecanismo de capacidad de expresión de ARNm reducida puede estar presente en productos de LNP ampliamente utilizados en la industria.
El estudio de la compañía apunta a la necesidad de utilizar diferentes métodos para reducir la producción de aductos durante la producción de LNPS portadores de mrNA, que pueden tener varios beneficios, incluida una mejor vida útil. permitiendo que el producto se almacene a temperaturas más altas y manteniendo la actividad y consistencia del producto entre los lotes de fabricación.
Por ejemplo, Moderna señala que el uso de tampón Tris reduce la producción de aductos, lo que permite el almacenamiento a largo plazo de los productos de ARNm a 2-8 ° C.
El mecanismo de reacción pertinente se resume como sigue:
① Se sabe que las bases de ácidos nucleicos pueden reaccionar con los aldehídos
② En las fracciones LNP, el nitrógeno de la amina terciaria de los lípidos ionizables se oxida para formar una gran cantidad de N-óxidos
③ En el tampón ácido, el N-óxido se degrada para producir aminas y aldehídos secundarios
④ Los aldehído reaccionan con las bases de las moléculas de ARNm (ver ① para el mecanismo de reacción), lo que afecta la estabilidad de las moléculas de ARNm y el nivel de traducción de proteínas.
⑤ TRIS, como agente eliminador de aldehído, puede reaccionar con los aldehídos generados y reducir la reacción entre las bases de ARNm y los aldehídos
Cabe mencionar que el TRIS, como eliminador de formaldehído, ha sido ampliamente utilizado y no se limita al campo biomédico. Por ejemplo, se aplican las patentes reportadas en el extranjeroTrometamina TrisComo un nuevo agente de eliminación de aldehído en mortero de cemento o pintura de látex, y el mecanismo de reacción informado de TRIS que elimina el formaldehído es el siguiente:
TRIS reacciona con formaldehído en una proporción molar de 1 ∶ 2. La reacción es reversible y el producto final es oxazolano.
Debido a la importancia estructural y funcional deLípido ionizable, Es difícil reemplazarlos en un corto período de tiempo. Por lo tanto, con el fin de mejorar la estabilidad de las moléculas de ARNm, reducir los requisitos de almacenamiento de la vacuna mrNA-LNP, y prolongar su validez, es una dirección valiosa seleccionar el tampón TRIS para desempeñar el papel de regulador de pH y el explorador del grupo aldehído.
Además, puede ser una opción útil reducir la oxidación de lípidos ionizables en preparaciones de LNP mediante la adición de antioxidantes, tales como α-tocoferol en la formulación de Ambisome®, Refiriéndose a las formulaciones de liposomas comercializadas.
AVT LtdHa lanzado un nuevo producto de trometamina (TRIS) (número de registro CDE: F20220000153, DMFRegistro en curso), que tiene las ventajas de producción de GMP, grado de inyección, baja Endotoxina, suministro estable doméstico, alto rendimiento de costo, sin DNasa/RNASE, etc., bienvenido a consultar. Al mismo tiempo, la TRIS-HCL de AVT tiene actualmente muestras de grado reactivo, si es necesario, ¡Bienvenido a contactarnos!
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