La Pandemia de COVID-19 ha desencadenado una movilización sin precedentes de recursos para encontrar vacunas y terapias para tratar y prevenir la infección por SARS-CoV-2. La tecnología de ARNm se adoptó rápidamente en la carrera de vacunas COVID-19 y, sin duda, ha demostrado su valía.
Menos de un año después de la aparición de COVID-19, se autorizó un tipo de vacuna completamente nuevo basada en la tecnología de ARNm para uso de emergencia. Muchos miles de millones de dosis de las vacunas de ARNm de Moderna y Pfizer/ BioNTech se han administrado ahora a nivel mundial, salvando millones de vidas.
Durante la pandemia, ha habido muchos aprendizajes y avances, que mejorarán la preparación y la capacidad de respuesta a futuros brotes de enfermedades. Una conferencia temática sobre la naturaleza patrocinada por Moderna, "Comprensión de COVID-19 para prepararse para la próxima pandemia" organizada por Moderna, celebrada en abril de 2022, reunió a expertos en diagnóstico de enfermedades infecciosas, vigilancia, desarrollo de vacunas y terapias.
En el transcurso de varias sesiones, discutieron los desafíos en curso y también las revelaciones que podrían permitir una respuesta más rápida y enfocada a futuras pandemias. Los participantes coincidieron en que las vacunas y la recopilación de evidencia del mundo real sobre sus efectos son vitales para poner fin a la fase "aguda" de la pandemia, donde continúa siendo clasificada como una Emergencia Internacional. Ojalá ahora nos encaminemos hacia una fase endémica, donde el virus presentará menos emergencia sanitaria a medida que sigue circulando.
En la conferencia, dos expertos de Moderna Inc. en Cambridge, Massachusetts: Jacqueline Miller, Vicepresidenta Senior y directora del área terapéutica de enfermedades infecciosas; y Paul Burton, Director médico: hizo presentaciones sobre la línea de desarrollo en rápida expansión de la compañía y el papel central de la evidencia del mundo real para informar la política de salud pública y el desarrollo de vacunas.
El éxito de las vacunas de COVID-19 de ARNm está acelerando el desarrollo clínico de muchas otras vacunas de ARNm, no solo contra SARS-CoV-2, sino también contra otros patógenos respiratorios, como la influenza y el virus respiratorio sincitial (RSV).
Miller explicó cómo la capacidad de fabricar rápidamente vacunas de ARNm en el laboratorio a partir de una plantilla de ADN; la voluntad de los voluntarios de participar en Ensayos clínicos; y el apoyo de las Agencias Nacionales de Salud y reguladoras contribuyeron a que Moderna pudiera realizar ensayos a gran escala, en los que participaron más de 30.000 personas. Estos llevaron rápidamente a la aprobación de su primera vacuna COVID-19 en muchas partes del mundo en 2020 y 2021.
A diferencia de las vacunas que dependen de virus vivos atenuados o una proteína de virus específica, la vacuna de ARNm de Moderna lleva una sola TRANSCRIPCIÓN DE ARN que utiliza la maquinaria de la célula huésped para generar la proteína de pico de SARS-CoV-2. La proteína se muestra en la superficie celular donde desencadena una respuesta inmune que protege contra futuras infecciones.
Durante el curso de la pandemia, la recopilación de pruebas del mundo real ha experimentado una revolución. Métodos innovadores para capturar datos de manera rápida y confiable durante la práctica clínica de rutina, fuera del contexto de los ensayos clínicos controlados, han permitido a los expertos evaluar la seguridad y eficacia de las vacunas en tiempo real y tomar decisiones rápidas sobre la necesidad de dosis de refuerzo o cambios en las formulaciones de las vacunas.
El líder de ARNm, Moderna, planea desarrollar y fabricar vacunas y terapias de ARNm contra muchas enfermedades. Rami Suzuki, Presidente de su filial japonesa explica cómo la expansión de sus operaciones en Asia le está ayudando a alcanzar estos objetivos.
Como muchos países adoptan una estrategia de vivir con COVID-19 y abandonan las restricciones sanitarias que han caracterizado la pandemia hasta ahora, la Organización Mundial DE LA Salud (OMS) advierte que la recuperación global depende de que 70% de la población mundial se vacune.
Moderna tiene operaciones existentes en Australia, Corea del Sur y Japón. El anuncio de que abrirá nuevas subsidiarias en Hong Kong, Malasia, Singapur y Taiwán, ayudará a aprovechar su plataforma de vacuna de ARNm para resolver los desafíos de salud en la región de Asia y el Pacífico.
Las nanopartículas lipídicas (LNP) Transportan moléculas pequeñas al cuerpo. La carga de LNP más conocida es el ARNm, el componente clave de algunas de las primeras vacunas contra la COVID-19. Pero esa es solo una aplicación: Los LNP pueden transportar muchos tipos diferentes de carga útil y tener aplicaciones más allá de las vacunas.
Barbara Mui ha estado trabajando en LNP (y sus predecesores, liposomas) desde que era estudiante de doctorado en el grupo de Pieter Cullis en la década de 1990.
"En aquellos días, los LNP encapsulaban medicamentos contra el cáncer", dice Mui, quien actualmente es Científico Senior en Acuitas, la empresa que desarrolló los LNP utilizados en la vacuna de ARNm de Pfizer-BioNTech contra SARS-CoV-2. Ella dice que pronto quedó claro que los LNP funcionaron aún mejor como portadores de polinucleótidos. "El primero que funcionó muy bien fue encapsular ARN pequeños", recuerda Mui.
Pero fue el ARNm donde los LNP demostraron ser más efectivos, principalmente porque los LNP están compuestos de nanopartículas lipídicas cargadas positivamente que encapsulan el ARNm cargado negativamente. Una vez en el cuerpo, las LNP ingresan a las células mediante endocitosis en endosomas y se liberan al citoplasma. "Sin la química especialmente diseñada, El LNP y el ARNm se degradarían en el endosoma", dice Kathryn Whitehead, profesora en los Departamentos de Ingeniería Química e Ingeniería Biomédica de la Universidad Carnegie Mellon.
Los LNP son sistemas de administración ideales para el ARNm. "COVID aceleró la aceptación de los LNP y la gente está más interesada en ellos", dice Mui. Las vacunas LNP-ARNm para otras enfermedades infecciosas, como el VIH o la malaria, o para enfermedades no transmisibles como el cáncer, podrían ser las siguientes. Y el potencial no termina con el ARNm, hay aún más margen para adaptar los LNP para transportar diferentes tipos de carga. Pero para darse cuenta de estos beneficios potenciales, los investigadores primero deben superar los desafíos y disminuir la toxicidad, aumentar su capacidad para escapar de los endosomas, aumentar su termoestabilidad, y averiguar cómo dirigir eficazmente las LNP a los órganos de todo el cuerpo.
Es bien sabido que la LNP es uno de los portadores más eficaces para suministrar ARNm y también se estudia ampliamente. Además de administrar ARNm, El LNP puede desempeñar un papel en otros campos.
Edición de genes
"La dirección más emocionante en la que se dirige el campo en este momento es la edición de genes", dice Yulia Eygeris, científica de EnterX Bio: una empresa fundada en 2021 por el supervisor postdoctoral de Eygeris, Gaurav Sahay, para comercializar la investigación de LNP.
Los LNP pueden transportar maquinaria de edición de genes como el ARNm de Cas9 o guiar al ARN en las células. Esto abre la capacidad de utilizar LNP como sistema de administración para la terapia génica. Por el momento, existe un tratamiento candidato a CRISPR-Cas9 basado en LNP para personas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica en ensayos clínicos, que se dirige a laPCSK9Gen en el hígado. Otras posibilidades de terapia génica podrían incluir manipular elCFTRGen en personas con fibrosis quística o para tratar enfermedades genéticas raras.
Inmunoterapia
Otra aplicación potencial para las LNP es la inmunoterapia. Los linfocitos modificadores genéticos como las células T o las células NK con receptores de anticuerpos quiméricos (CAR) han demostrado ser útiles en los cánceres de la sangre. A menudo, este proceso implica extraer linfocitos de la sangre de la persona que recibe el tratamiento, editar las células en cultivo para expresar CAR y luego reintroducirlas en la sangre. Sin embargo, las LNP podrían hacer posible expresar el CAR deseado in vivo, trasladando el ARNm de CAR a los linfocitos diana. Mui ha estado involucrado enIn vivoEstudios que muestran que este proceso funciona en células T de ratón (Rurik, J.G. et al, Science 375, 91-96, 2022). Vita Golubovskaya, vicepresidenta de investigación y desarrollo de ProMab Biotechnologies, presentó datos preliminares en la Cumbre de CAR-TCR, con respecto a las LNP que dirigen el ARNm de CAR a las células NK, que luego pueden matar las células diana. "El RNA-LNP es una tecnología muy emocionante y novedosa que se puede utilizar para administrar CAR y anticuerpos biespecíficos contra el cáncer". ella dice.
ARNip
Las LNP también pueden transportar ARN de interferencia pequeño (ARNip), por ejemplo, en patisiran, el primer fármaco de ARNip aprobado por la FDA, que utiliza LNP para administrar ARNip contra un producto genético llamado transtiretina. Esto trata una forma de amiloidosis inhibiendo la producción de la proteína transtiretina.
Aún queda por hacer mucha investigación para que los LNP actúen como portadores óptimos en todos sus roles variados. Uno de los principales desafíos es que la terapia génica y otros tratamientos regulares requieren dosis más altas o más tratamientos que las vacunas. En estas dosis más altas, las LNP pueden desencadenar reacciones citotóxicas, por lo que reducir la toxicidad de las LNP es una prioridad en la agenda.
Hay diferentes formas de hacer que los tratamientos LNP sean menos tóxicos. Uno es estudiar cómo los lípidos afectan la toxicidad.
"Hay soluciones si los lípidos son completamente degradables", dice Dan Peer, director del Laboratorio de Nanomedicina DE LA Universidad de Tel Aviv. Los lípidos que permanecen en la celda después de entregar su carga tienen más probabilidades de activar una respuesta inmune que thosE que se desvanecen. Peer ha estado desarrollando una gama de nuevos lípidos, con licencia para su empresa NeoVac, que muestran una mayor biodegradabilidad y menos inmunogenicidad, entre otras características. “Creemos que los lípidos menos inmunogénicos serán mucho mejores para la terapia. También ayudará a que los LNP sean más efectivos en la forma en que entregan su carga ". Uno de los obstáculos que actualmente obstaculiza la eficiencia es que los LNP tienden a quedar atrapados en los endosomas cuando son captados por la célula y no se liberan completamente a sus objetivos. "La mejora del escape endosómico sería un gran problema para las generaciones futuras de LNP, dado que se estima que los LNP actuales escapan del endosoma menos de la 5% de las veces". dice Whitehead. Más escapes permitirían usar dosis más bajas de LNP y, a su vez, reducirían cualquier efecto secundario citotóxico.
Otro desafío clave para ampliar los usos de las LNP es encontrar formas de que lleguen a diferentes partes del cuerpo. Las LNP se mueven naturalmente al hígado, pero para aplicaciones como la terapia génica dirigida es necesario dirigirlas a otros órganos, como el pulmón, el riñón o el cerebro. "Existe esta necesidad inherente de evitar las barreras específicas de cada órgano", dice Eygeris. Eso significa prevenir la acumulación de hígado, pero también dirigir las LNP a una ubicación específica. Por ejemplo, necesitarían cruzar la barrera hematoencefálica para ser efectivos en el cerebro.
Exactamente cómo los LNP pueden dirigirse mejor a sus sitios de acción deseados no es una pregunta simple. "Diferentes personas están probando diferentes maneras, y nadie tiene una respuesta clara", dice Mui. Algunos grupos están examinando cómo los lípidos en las LNP afectan la orientación a diferentes órganos, mientras que otros están Explorando el papel de agregar ligandos dirigidos a la superficie de la LNP para ayudarlos a unirse a células específicas.
Eygeris dice que encontrar nuevas estructuras de LNP es un área de investigación muy activa. "Eso es en lo que todo el mundo está trabajando en este momento", dice. "Si tiene algo que puede pasar por alto el hígado e ir a cualquier otro órgano, como pulmón o bazo, eso aumenta significativamente el potencial de su terapia".
Mientras tanto, Peer también se ha centrado en mejorar la termoestabilidad de las nanopartículas. Un obstáculo para la administración generalizada de vacunas de COVID-19 LNP-ARNm es la necesidad de mantenerlas almacenadas a temperaturas muy bajas; Las LNP termoestables podrían potencialmente mantenerse a temperatura ambiente. El GRUPO DE Peer todavía está probando los lípidos termoestables que desarrollaron, pero espera que puedan hacer que las vacunas de ARNm estén disponibles para más países, especialmente en el Sur Global. "Las formulaciones termoestables son esenciales para cambiar el panorama de las vacunas y terapias de ARNm", dice Peer. "Será más accesible que tener congeladores".
Peer es optimista sobre el potencial de los tratamientos basados en LNP más allá de la pandemia, aunque señala que hay mucho más trabajo por hacer. "Aprendimos mucho durante COVID", dice. "Ahora es el momento de pasar al siguiente nivel".
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